Coronavirus
Corona was de grote doorbraak voor het mRNA-vaccin en het is niet de laatste keer dat het tot onze redding zal komen
De pandemie heeft het mRNA-vaccin een boost gegeven. De nieuwe aanpak biedt mogelijkheden voor andere toepassingen, maar succes is niet gegarandeerd. ‘Het wordt zeker niet de heilige graal.’
Vaccins zijn de kroonjuwelen van de geneeskunde. De pokken zijn ermee uitgeroeid, terwijl ziektes als polio of de mazelen ver zijn teruggedrongen. Vaccins zijn vaak spotgoedkoop en zeer effectief. Ze werken zo goed dat de meeste farmaceutische bedrijven er vaak geen heil in zien nieuwe te ontwikkelen. Sommige vaccins, zoals die tegen difterie of tetanus, gaan al bijna een eeuw mee. “If it ain’t broken, don’t fix it”, zegt Rogier Sanders, hoogleraar virologie aan Amsterdam UMC.
Maar toen kwam corona. Geheel tegen de verwachtingen in waren er binnen een jaar twee vaccins tegen het virus beschikbaar. Twee vaccins met een ongekende effectiviteit. Twee vaccins ook die waren gebaseerd op een geheel nieuwe technologie. Niet langer werd een kreupel gemaakt virus ingespoten, of een stukje ervan, maar slechts een code waarmee de ontvanger zelf het vaccin mocht aanmaken.
De mRNA-vaccins kennen een ontstaansgeschiedenis van ruim een halve eeuw en ze kwamen precies op tijd. “Alles lag klaar”, zegt Gideon Kersten, bijzonder hoogleraar vaccinontwikkeling aan de Universiteit Leiden. “De pandemie heeft de technologie niet versneld, maar was wel een katalysator in de toepassing. Zonder pandemie waren ze er ook wel gekomen, maar had het veel langer geduurd. Nu kregen ze onverwacht een voet tussen de deur.”
Wachten op een doorbraak
We zaten al lang op de doorbraak van nieuwe technologieën te wachten, vult Rogier Sanders aan. “Maar het is zo moeilijk een bewezen, veilig vaccin te vervangen. Zie daar als nieuweling maar tussen te komen.” Neem het griepvaccin, zegt hij. Dat is verre van perfect. Door de lange productietijd moet al een half jaar voor het griepseizoen begint, worden besloten tegen welke virusvarianten het beschermt. Met het risico van een mismatch. “Bovendien wordt het griepvaccin nog vaak op eieren gekweekt. Ook dat is niet zonder risico. Toch houden we eraan vast. Met dit vaccin hebben we tientallen jaren ervaring. Honderden miljoenen mensen zijn er, zonder grote problemen, mee ingeënt.”
De pandemie heeft het perspectief veranderd. Sanders: “De mRNA-vaccins waren als eerste klaar. Vanwege de noodsituatie werden ze versneld toegelaten en konden ze een trackrecord opbouwen. Konden ze in de praktijk laten zien dat ze veilig en effectief waren. Moderna heeft nu al trials lopen met een gecombineerd corona-griepvaccin.”
Het gaat nog niet hard, zegt Kersten. “Voorlopig is het nog alle ballen op covid. Bovendien zal een mRNA-vaccin tegen de griep de klassieke route moeten volgen. Er is voor een griepvaccin geen extra geld beschikbaar voor een versnelde procedure, waarin al fabrieken kunnen worden gebouwd terwijl de experimenten nog lopen. Voor de griep geldt immers geen noodsituatie. Het is ook nog niet gezegd dat het gaat lukken. De mRNA-vaccins tegen covid waren ook niet allemaal succesvol.”
Toegenomen resistentie
Toch lijkt het een kwestie van tijd. Voor welke toepassingen bieden de mRNA’s perspectief? Niet voor de bestaande vaccins, zegt Kersten. “Die tegen polio of de mazelen zijn uitstekend en kosten niks. En voorlopig ook niet voor armere landen. De mRNA-vaccins zijn voor hen veel te duur en ook niet te hanteren. In grote delen van Afrika of Azië hebben ze niet de middelen om deze vaccins bij een temperatuur min 60 graden te bewaren.”
Toch lijkt een griepvaccin een eerste kandidaat, gevolgd door vaccins voor immuuntherapie of tegen hiv (zie kaders). Kersten: “Vervolgens denk ik vooral aan vaccins tegen virale infecties. Ebola, zika, RS. Voor vaccins tegen bacteriële infecties moet nog blijken wat de toegevoegde waarde is. Daar is wel behoefte aan, onder meer vanwege de toegenomen resistentie tegen antibiotica. Bij sommige bacteriële infecties, zoals de pneumokokken of de meningokokken, slaat de afweer echter aan op de suikermantel van de bacterie. Een mRNA- vaccin zou de code moeten afgeven voor een enzym dat op zijn beurt de suikers aanmaakt. Dat lijkt voor dit moment nog een brug te ver.”
mRNA: eenvoudig, maar ook complex
Een mRNA-vaccin maakt op slimme wijze gebruik van de menselijke machinerie. Als het lichaam ergens behoefte aan heeft, schrijft het DNA in de lichaamscellen instructies uit voor de aanmaak van eiwitten. Dit ‘messenger’-RNA (boodschapper-RNA) gaat op zoek naar bouwstenen om het gevraagde eiwit in elkaar te sleutelen. Met een mRNA-vaccin smokkel je zo’n boodschappenbriefje de cellen in, die met deze instructies viruseiwitten maken. Vervolgens bouwt het immuunsysteem een afweer op tegen deze eiwitten en daarmee ook tegen een infectie met een virus dat deze eiwitten bezit.
Het idee is elegant in zijn eenvoud, “maar het is een wonder dat deze vaccins werken”, zegt hoogleraar vaccinontwikkeling Gideon Kersten. “Het RNA-molecuul is zo instabiel. Er is altijd wel een enzym in de buurt om het in stukken te knippen. Het mRNA draagt de code van een viruseiwit. Bij corona is dat een groot eiwit, waardoor het mRNA-molecuul een keten is van vierduizend bouwstenen. Eén breuk in die keten en je hebt geen eiwit.”
Om die reden worden de moleculen verpakt in vetbolletjes. Dat klinkt simpel, maar de bolletjes zijn een complexe mix van vier verschillende vetmoleculen, die er met hun instelbare elektrische lading voor zorgen dat het mRNA erin wordt opgenomen, dat ze lang in stand blijven én dat de cellen deze bolletjes willen opslorpen.
Wellicht het grootste obstakel was dat het lichaam dit vreemde RNA niet blieft. Veel experimenten strandden, omdat het immuunsysteem van de gastheer een heftige ontstekingsreactie ontketende. De van oorsprong Hongaarse biochemica Katalin Karikó was een van de weinigen die weigerden op te geven. Na vijftien jaar ploeteren kon ze in 2005 melden dat ze het obstakel had weten te omzeilen door wat bouwstenen van het mRNA te vervangen.
Sommigen vinden dat Karikó, samen met haar latere onderzoekspartner Drew Weissman, de Nobelprijs zou moeten krijgen. Het vakblad Nature voorzag echter kort voor de bekendmaking dat dit problematisch zou kunnen worden. De prijs mag hooguit aan drie personen worden toegekend, schreef de redactie, maar ‘aan de weg naar de mRNA-vaccins hebben honderden wetenschappers gedurende meer dan dertig jaar gewerkt.’ Onder hen vallen ook Ugur Sahin en Özlem Türeci van BioNTech, die aan de basis stonden van het Pfizer-vaccin. Sahin en Türeci kregen maandag een eredoctoraat van de Universiteit van Amsterdam.
Een stappenplan tegen tegen aids
We schrikken telkens als een nieuwe variant van het coronavirus opduikt, zegt Rogier Sanders, “maar vergeleken met hiv is het kinderspel. Het aidsvirus muteert extreem snel. Je kunt wel een vaccin tegen hiv ontwikkelen, een vaccin dat antistoffen opwekt, maar het maakt niet uit of dat een klassiek eiwitvaccin is of een mRNA-vaccin; die antistoffen herkennen alleen die ene variant. En die miljoenen andere dus niet.”
Dat is niet het enige probleem. Terwijl de meeste virussen de strategie hebben dat ze zich zo snel mogelijk vermeerderen, voordat het immuunsysteem ze heeft ontdekt, is het aidsvirus traag. Het kan zich jaren schuilhouden en heeft daarvoor allerlei trucs ontwikkeld.
Eén daarvan: het aidsvirus is, net als andere virussen, verpakt in een vetbolletje met eiwitten, maar daar zit weer een suikermantel overheen. De suiker daarvoor heeft het gejat van zijn gastheer. Sanders: “Het immuunsysteem ziet die mantel niet als lichaamsvreemd. Alleen waar er kleine gaten in de mantel zitten, heeft de afweer zicht op de eiwitten waar antistoffen tegen kunnen worden gemaakt. Die antistoffenreactie verloopt daardoor zeer moeizaam.”
Kortom, hiv heeft zijn verdediging zo op orde dat ook een mRNA-vaccin er nauwelijks doorheen komt. “Het wordt zeker niet de heilige graal tegen aids, maar het kan wel helpen.”
Het is inmiddels bekend dat één op de vijf mensen die met hiv worden besmet, antistoffen maken die wel dat hele scala van hiv-varianten aankunnen. Deze zogeheten breed neutraliserende antistoffen ontstaan in een langdurige co-evolutie met het virus. Sanders: “Het virus wekt antistoffen op en muteert vervolgens om daaraan te ontsnappen, waarop het immuunsysteem zich weer aanpast met nieuwe antistoffen. Na diverse cycli, na een jaar of twee, zijn ze breed neutraliserend. Bij sommige mensen gaat dat heel goed, zij maken fantastische antistoffen aan. Zij zijn er zelf niet bij gebaat, maar als we die reactie met een vaccin kunnen nabootsen en versterken, komen we misschien een heel eind.”
Dat nabootsen is een stappenplan dat Sanders graag vergelijkt met het profvoetbal. “Een topspeler moet je eerst scouten en vervolgens middels trainingen tot wasdom laten komen. Zoiets proberen wij met de immuuncellen die de antistoffen maken, de B-cellen. We moeten eerst die B-cellen zien te selecteren die de capaciteit hebben om die sterke, breed neutraliserende antistoffen te maken. Daarna willen we die cellen trainen, zodat ze de optimale antistoffen maken.”
Voor die training moet hij een reeks vaccins ontwerpen, afhankelijk van de mutaties waar het virus telkens mee komt. “Dat moeten we allemaal nog precies uitdokteren. Tot nu toe deden wij dat met eiwitvaccins. Met een mRNA-vaccin kun je natuurlijk veel sneller anticiperen op de mutaties van het virus. Daarvoor werken we nu samen met Moderna. De hoop is dat we met een serie vaccinaties van de talentvolle B-cellen toppers kunnen maken.”
De vijand is al lang en breed binnen
Het mRNA-vaccin begon zijn opmars een jaar of vijf geleden in de immuuntherapie, zegt John Haanen, internist- oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis en -onderzoeksinstituut. “In 2020 maakte het de overstap naar een vaccin tegen het coronavirus. En nu keert het terug in de strijd tegen kanker. Een hele ervaring rijker en met een verhoogde belangstelling van meerdere fabrikanten.”
Het idee is eenvoudig. Zoals je het immuunsysteem met een vaccin kunt leren zich voor te bereiden op een infectie met een virus of een bacterie, zo kun je de afweer ook leren om kankercellen als vijandig te zien en te bestrijden. Er is één groot verschil. In het geval van een infectie wapent de afweer zich tegen een vijand die kan komen. In de immuuntherapie is die vijand al lang en breed in het lichaam aanwezig. “Het grootste probleem is dat de aanval van het afweersysteem vaak niet robuust genoeg is. De afweercellen verdwijnen te snel of ze weten de tumorcellen niet goed te bereiken.”
Een ander probleem: in een pandemie ontwikkel je een vaccin dat gericht is tegen het virus dat rondgaat, weliswaar in een aantal varianten, maar dat haalt het niet vergeleken met het aantal mutaties in een tumor. En die zijn dan ook nog eens specifiek voor elke individuele patiënt. Haanen: “Als een tumor wordt ontdekt, bestaat hij al vaak uit miljarden cellen, die zeer heterogeen zijn. Hij heeft allerlei mutaties verworven waarmee hij ongestoord kan blijven groeien. Als hij eiwitten heeft die door de afweer worden herkend, zal hij zonder twijfel varianten ontwikkelen waarbij die eiwitten zijn afgeworpen of afgedekt. Het is zeer complex om dat allemaal goed op te ruimen.”
Aan het begin van de behandeling nemen artsen tumorcellen uit, lezen van alle cellen het DNA af en gaan op zoek naar de oorspronkelijke kankercel. “Welke mutaties hebben ze allemaal? Daar richten we ons vaccin op. Zo’n gepersonaliseerd vaccin was twintig jaar geleden nog ondenkbaar, maar met de mRNA-vaccins – en andere genetische technologieën – kunnen we dat tegenwoordig in drie maanden maken.”
