null Beeld Getty Images
Beeld Getty Images

Vaccins

Hoe vrouwen vergeten werden in het Covid-19-onderzoek

Lang is genegeerd dat medicijnen en vaccins een ander effect kunnen hebben op vrouwen dan op mannen. Bij het testen van coronavaccins blijkt opnieuw vrijwel niet te zijn gekeken naar verschillen tussen de seksen.

Misschien is het toeval, misschien ook niet. Maar pijnlijk is het zeker. Want de combinatie van bloedstolsels (trombose) en een verlaagd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) die zich in Europa bij tientallen mensen voordeed na toediening van het AstraZeneca-vaccin, zaait twijfel over de veiligheid van dat vaccin. Mogelijk vandaag al komt het Europees ­Geneesmiddelenbureau (Ema), dat toezicht houdt op vaccins en geneesmiddelen, met een nieuw oordeel over AstraZeneca. Voor de zekerheid zijn in Nederland vaccinaties voor mensen onder de zestig even stilgelegd.

Extra opvallend aan de gevallen is dat het vrijwel enkel jongere vrouwen betreft – vijf in Nederland, van wie er een is overleden. Dat roept allerlei vragen op. Is dat inderdaad toeval (het gaat immers nog om heel weinig gevallen) of komt het omdat er voornamelijk vrouwen mee zijn gevaccineerd? Er zijn immers veel werknemers in de zorg die AstraZeneca hebben gekregen, en in de zorg werken meer vrouwen dan mannen. Of komt het doordat vrouwen gevoeliger zijn voor het vaccin, doordat de kans op zeldzame maar ernstige bijwerkingen bij vrouwen groter is? En hadden we dat laatste dan niet al kunnen weten bij alle vooronderzoeken?

Vaccinmakers negeren sekse

Niet echt, blijkt uit onderzoek van Platform voor onderzoeksjournalistiek Investico voor de Nederlandse media Trouw, EenVandaag en De Groene Amsterdammer. Want de vaccinmakers hebben het element ‘sekse’ goeddeels genegeerd in het vaccinonderzoek en de behandelmethoden van Covid-19. Zo had geen van de gepubliceerde klinische proeven van vijf coronavaccins de opgetreden bijwerkingen uitgesplitst naar sekse. En dat begint te knellen, want de gevoeligheid voor trombose is niet het enige verschil tussen mannen en vrouwen dat naar voren komt in de coronacrisis. Wereldwijd komen mannen vaker in het ziekenhuis terecht met Covid-19 en ze sterven er ook vaker aan. Maar vrouwen lijken vaker ‘long covid’ door te maken, een langdurig verloop van de ziekte, en melden zich nu vaccinatieprogramma’s op gang komen veel vaker en met méér bijwerkingen, ook los van de trombose.

Vaccinontwikkelaars en -beoordelaars noemen de uitsplitsing nodeloos ingewikkeld. Maar dat is onzin, zeggen critici, eveneens uit de wetenschap. Chahinda Ghossein-Doha, onderzoeker en cardioloog in opleiding aan het Maastricht UMC+, is een van die critici. ‘Covid-19 komt de cel binnen via receptoren die gevoelig zijn voor geslachtshormonen, en kan bij mannen en vrouwen andere signalen afgeven’, zegt Ghossein-Doha. ‘Wetenschappelijk kom je er niet omheen de interactie tussen geslacht en Covid-19 te onderzoeken, ook niet wat betreft behandelmethodes en medi­catie.’

Terug bij af

Want ook medicatie kan een verschillende uitwerking hebben op mannen en vrouwen. De voormalige Amerikaanse president Donald Trump propageerde aan het begin van de crisis bijvoorbeeld de antimalariamiddelen hydroxychloroquine en chloroquine – waarmee ook in Nederland klinische proeven werden gedaan; en dat ook in Nederland tijdens de eerste golf ­toegediend werd bij patiënten in het ziekenhuis. De middelen kunnen voor ernstige hartritmestoornissen zorgen, vooral bij vrouwen.

Ghossein-Doha is een van de eersten die de monitoring van Covid-19-behandel­methoden tegen het licht houdt. ‘Het beste zou zijn wanneer de onderzoeken sekse al voorafgaand aan de trial meenemen. Zorg dat er evenveel mannen en vrouwen deel­nemen, verdeel ze gelijk over de testgroepen, zoals placebo en niet-placebo. Het kan ook achteraf bekeken worden, maar dat is, door ongelijke en soms kleine testgroepen, second best.’

Geen van de dertig door Ghossein-Doha bestudeerde behandelmethoden nam sekse-specifieke analyse mee in de onderzoeks­opzet – slechts één splitste de resultaten achteraf uit. Een kwart van de studies bevatte tweemaal zo veel mannen als vrouwen. ‘Afgelopen jaren is er steeds meer aandacht voor sekseverschillen in medisch onderzoek. Maar dan duikt er een nieuw ziektebeeld op als Covid-19, en schieten we terug in oude gewoontes en onderzoeksmethoden.’

Werking is voor vrouwen iets minder

Ook bij de klinische proeven van vijf ­covidvaccins is de seksespecifieke analyse over effectiviteit en bijwerkingen niet optimaal. De vaccins van Pfizer/BioNtech, ­Moderna en AstraZeneca zijn nu al in Europa in gebruik, en over Janssen en Spoetnik V wordt binnenkort besloten. Over de proeven zijn dertien studies gepubliceerd in ­gerenommeerde tijdschriften als Nature en The Lancet, en van Moderna is zelfs de hele dataset beschikbaar.

Op zich is de man-vrouwratio doorgaans dik in orde, alleen Spoetnik V (61,2 procent mannen) en een studie van AstraZeneca (60,5 procent vrouwen) wijken af. Dat laatste percentage komt volgens AstraZeneca omdat deelnemers vooral zorgmedewerkers zijn, en die zijn inderdaad vaker vrouw. In alle studies worden de deelnemers volgens toeval ingedeeld, zoals voor het toedienen van placebo’s en niet-placebo’s of verschillende doses van het vaccin. Die data worden doorgaans uitgesplitst naar leeftijdsgroepen om te zien hoe werkzaam het vaccin is bij, bijvoorbeeld, 55- tot 65-jarigen en bij 20- tot 30-jarigen.

Pfizer/BioNtech en Moderna splitsten de werkzaamheidsdata in de derde-fasestudie ook uit naar het effect dat ze hebben op man en vrouw. In beide gevallen is de conclusie dat het vaccin ietsje minder werkt voor vrouwen dan voor mannen. Andere producenten maken de seksespecifieke ­uitsplitsing niet, al is van Janssen de derde-­fasestudie nog niet gepubliceerd.

Voor bijwerkingen geen uitsplitsing naar sekse

Over de bijwerkingen volgt nog veel ­minder seksespecifieke informatie. Janssen neemt in een bijlage een lijst op van deelnemers met bijwerkingen, waarbij ook hun sekse is genoteerd. Geen van dertien studies bespreekt die sekse-uitgesplitste bijwerkingen in de publicatie zelf. Ook in de ruwe ­data van Moderna staat voor bijwerkingen geen uitsplitsing naar sekse. Het Ema, dat op basis van aangeleverde data van farmaceuten eigen analyses maakt, noteerde alleen bij Pfizer expliciet geen verschillen ­gevonden te hebben voor sekse, maar de ­onderliggende data zijn niet openbaar. Overigens vormen de coronavaccins geen uitzondering: het monitoren op sekse gebeurde ook bij de productie van andere vaccins in het verleden pas achteraf, als het middel al op de markt is.

Marc Kaptein, medisch directeur van ­Pfizer Nederland, noemt allerlei factoren die volgens hem minstens zo belangrijk zijn als sekse. Pfizer is de enige farmaceut die ingaat op een interviewverzoek in het kader van dit onderzoek. Pfizer keek achteraf of er bepaalde subgroepen uitsprongen. Kaptein: ‘Bij een eventuele afwijkende subgroep ga je daarna pas de diepte in’. Daarin werd volgens hem geen betekenisvolle afwijking in bijwerkingen of effectiviteit gezien tussen mannen en vrouwen, zegt Kaptein. Heeft zo’n seksespecifieke analyse dan geen toegevoegde waarde? ‘Ik denk dat je wellicht overschat hoeveel invloed sekse heeft op het immuunsysteem. Leeftijd heeft een veel grotere impact, omdat het immuun­systeem meeveroudert, en een vaccin daarom bij ouderen soms minder goed aanslaat.’

Merendeel van de melders van bijwerkingen is vrouw

Ook Olaf Dekkers, hoogleraar epidemiologie en internist bij het LUMC in Leiden, betwijfelt of het immuunsysteem van een vrouw wezenlijk anders functioneert dan bij mannen. Als lid van het College Beoordeling Geneesmiddelen (CBG) beoordeelt hij mede de Covid-19-vaccins voor de Nederlandse markt. ‘Voor de goedkeuring van het vaccin maken we een afweging: werkt het? En zo ja, wegen de voordelen op tegen de nadelen? Die afweging maken we in eerste instantie voor de hele groep, en pas in tweede instantie eventueel voor subgroepen.’

Veel subgroepen maken de boel onnodig gecompliceerd, legt hij uit. ‘Je kan zeggen: ‘Ik wil vrouwen als subgroep’, maar dan zegt iemand anders: ‘Ik ben ook wel geïnteresseerd in vrouwen tussen de 60 en 65’. De testgroepen worden steeds kleiner, daarmee heb je meer kans op extreme resultaten en op toeval. Te veel subgroepen uitsplitsen maakt het voor ons eigenlijk lastiger een oordeel te vellen over het vaccin.’

Toch zijn het juist sommige subgroepen waar nu twijfel rond ontstaat, zoals over de trombose-bijwerking van het AstraZeneca-vaccin bij vrouwen onder de 55. Maar goed te onderzoeken is dat niet meer: bladerend door het dossier van AstraZeneca kan ­Dekkers niet zien wat het geslacht is van de twee trombosegevallen in de klinische ­trials: ‘Dat weet je dus niet’.

Nu de vaccins grootschalig worden toegepast, blijkt het leeuwendeel van de melders van bijwerkingen vrouw te zijn, zowel bij bekende bijwerkingen als hoofdpijn en prikpijn, als bij ernstige, zoals een hevige allergische reactie. Die laatste reactie trof in de VS bij het Pfizer-vaccin 47 mensen, van wie 44 vrouw; bij Moderna waren alle 19 vrouw. En in Nederland werd tussen 6 januari en 16 januari 80 keer een buitengewoon gezwollen prik-arm gemeld na toediening met Pfizer/BioNTech – 8 keer bij een man, 72 keer bij een vrouw.

Er is minder bekend over het vrouwenlichaam

Farmaceuten zeggen: misschien komt het wel omdat er op dit moment vooral jonge, vrouwelijke gezondheidsmedewerkers zijn gevaccineerd. ‘En als vrouwen al meer melden, dan weten we niet hoe dat komt. Ervaren ze meer klachten, hebben ze daadwerkelijk klachten, trekken ze eerder aan de bel’, voegt Lareb-directeur Agnes Kant toe. Lareb rapporteerde tot nu toe bijna 152.000 bijwerkingen door 26.000 mensen – van wie 86,6 procent vrouw.

In het algemeen is er minder bekend over het vrouwenlichaam. Al zolang er medisch onderzoek wordt gedaan is het lichaam van de man het boegbeeld van ‘de mens’. Tot diep in de twintigste eeuw werd er ook gedacht dat mannen en vrouwen hetzelfde reageren op medicijnen, een vrouw werd gezien als ‘een kleine man’. Zoals een kind nog steeds als een nóg kleiner mens wordt gezien voor wie de dosis van medicijnen op basis van lichaamsgewicht kan worden berekend.

Zwangere vrouwen

Decennialang waren vruchtbare vrouwen ondervertegenwoordigd in klinische trials. Voor zwangere vrouwen geldt dat nog steeds om ethische ­redenen – angst de foetus te beschadigen. Daardoor is vaak niet bekend hoe zwangere vrouwen reageren op medicijnen en wordt het gebruik ervan vaak afgeraden. Op de bijsluiter van tal van huis-tuin-en-keukenmedicijnen staat: Niet te gebruiken bij zwangerschap.

Hoewel zwangere vrouwen een grotere kans lijken te hebben met Covid-19 op de ic terecht te komen dan niet-zwangere leeftijdsgenoten, toonde een recente publicatie in The Lancet dat driekwart van de studies naar Covid-19-behandelmethoden zwangere vrouwen uitsluit van deelname. Vaak bleek dat ongeoorloofd, omdat de methode geen of weinig ­risico’s voor de zwangerschap met zich meebrengt.

In alle klinische studies naar Covid-19-vaccins werd tot nu toe een negatieve zwangerschapstest verplicht gesteld. ‘Omdat er nog weinig over bekend is, raden we de vaccinatie tijdens de zwangerschap op dit moment voor de zekerheid nog af’, zegt het RIVM.

‘Dat is natuurlijk onkunde’, stelt Toine Lagro-Janssen, emeritus-hoogleraar vrouwenstudies medische wetenschappen, over vaccinproducenten en -beoordelaars die zich afvragen of de immunologische verschillen tussen mannen en vrouwen significant zijn. ‘Dat kunnen we uit de praktijk opmaken: bijna alle auto-immuunziekten komen 2 tot 10 maal vaker voor bij vrouwen vergeleken met mannen. Vrouwen zijn vatbaarder voor het krijgen van een auto-immuunziekte, vooral in de geslachtsrijpe leeftijd. Deze sekseverschillen kunnen we ook terugzien bij covid.’

De Wereldgezondheidsorganisatie raadde in 2010, na de Mexicaanse griep, dan ook aan om de fysiologische verschillen tussen mannen en vrouwen standaard mee te nemen in toekomstig onderzoek. ‘Doodzonde, die boodschap is in de huidige pandemie blijkbaar helemaal ondergesneeuwd in de paniek waarmee we nu aan de slag zijn gegaan’, zegt Loes Visser, farmaco-epidemioloog aan het Erasmus MC en apotheker in het HagaZiekenhuis.

Wat kunnen we leren van covid?

‘Deze les trekken we nu waarschijnlijk weer op basis van covid. Wat gaan we er volgende keer mee doen?’ Want de argumentatie van farmaceuten en beoordelaars, dat onderzoeken naar alle mogelijke subgroepen het registratieproces vertragen en te duur maken, kan ze ook wel volgen. Bovendien bestaat ‘de vrouw’ eigenlijk niet, zegt Visser. Omdat vrouwen gedurende hun ­leven allerlei hormonale fases doormaken, zoals de menopauze, lijkt een 30-jarige vrouw veel minder op een 60-jarige vrouw dan een 30-jarige man op een 60-jarige man.

Onderzoekers, medicijnbeoordelaars en farmaceuten spiegelen een toekomst voor waarin medicijnen en vaccins toegespitst zijn op het individu – met inachtneming van allerlei persoonlijke factoren als het hormoon- en immuunsysteem. Daar is vanuit allerlei hoeken groeiende aandacht voor, ziet ook Leonoor Wijnans, vaccinexpert en -beoordelaar bij het CBG, die gepersonaliseerde vaccins ‘toekomstmuziek’ noemt: ‘Het is voor een fabrikant veel makkelijker om één prik te hebben voor iedereen, dan om verschillende vaccins met verschillende doses te ontwikkelen. Dat kost geld, capaciteit en inzet. Een producent ontwikkelt waar vraag naar is.’

null Beeld

(Trouw)

Meer over

Reageren op een artikel, uw mening ventileren of een verhelderend inzicht delen met de wereld

Ga naar Open Venster

Op alle artikelen, foto's en video's op humo.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar redactie@humo.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234