Nederlandse onderzoekers ontrafelen het mysterie van de identieke tweeling: ‘Deze ontdekking leek te mooi om waar te zijn’

Het ontstaan van een identieke tweeling was altijd een mysterie. Amsterdamse onderzoekers hebben nu een tipje van de sluier opgelicht.

Roger Federer is niet alleen een buitengewoon getalenteerd tennisser, hij is ook een uitzonderlijke vader. In 2009 beviel zijn vrouw Mirka van een eeneiige tweeling, twee zusjes. Vijf jaar later werd in huize Federer opnieuw een eeneiige tweeling geboren, twee jongens dit keer. Zo’n identieke tweeling is al een zeldzaamheid, het gebeurt slechts bij vier van de duizend geboortes. Twee achter elkaar komt dus hoogst zelden voor.

Als het om twee-eiige tweelingen zou gaan, zou een statisticus niet verbaasd opkijken. Die zijn over het algemeen veel talrijker. Bovendien zijn er flink wat factoren bekend die de individuele kans daarop vergroten: de leeftijd van de moeder, het aantal zwangerschappen dat ze daarvoor heeft gehad, het land waar ze vandaan komt. In sommige delen van de wereld mondt een op de twintig zwangerschappen uit in een tweeling. ‘Maar in Azië zijn twee-eiige tweelingen juist hoogst zeldzaam’, zegt Dorret Boomsma, hoogleraar biologische psychologie aan de Vrije Universiteit in Amsterdam.

Boomsma is een internationaal vermaard expert in het tweeling­onderzoek. In 1987 stond ze mede aan de basis van het Nederlands Tweelingen Register waar inmiddels de gegevens van ruim honderdduizend tweelingen zijn opgeslagen. Vijf jaar geleden ontdekte ze met haar team de eerste genen die de kans op een twee-eiige tweeling vergroten. Zulke genen zijn voor eeneiige tweelingen nog niet ontdekt. Boomsma: ‘Als ze er al zijn, spelen ze hooguit een kleine rol. Ook die andere factoren, zoals de leeftijd van de moeder, beïnvloeden de kans niet. Een identieke tweeling lijkt puur toeval.’

DNA-besturingssysteem

Sterker nog, het ontstaan van een identieke tweeling leek een compleet mysterie. Een twee-eiige ­tweeling begint met een dubbele ­ei­sprong waarna de eicellen afzonderlijk worden bevrucht. Bij een een­eiige tweeling splitst het prille embryo zich kort na de bevruchting. Het was altijd een raadsel welk mechanisme deze splitsing aandreef.

Nu heeft Boomsma het eerste ­tipje van de sluier opgelicht. Samen met haar vakgenoot aan de VU, ­Jenny van Dongen, ontdekte ze dat identieke tweelingen zich niet van anderen onderscheiden in hun genetische codes maar in het zogeheten epigenoom. Dit is het besturingssysteem van het DNA. Het epigenoom zet bepaalde genen aan of uit, harder of zachter. Zo stuurt het epigenoom de processen in een cel of de ontwikkeling van een embryo.

Een van de belangrijkste instrumenten die het epigenoom daarvoor gebruikt, is de zogeheten methylering: een methylgroep wordt aan het DNA-molecuul toegevoegd waardoor de structuur verandert en de genetische code beter of slechter afleesbaar wordt.

Van Dongen en Boomsma bestudeerden de methylering op meer dan 400.000 plaatsen in het DNA van ruim 6000 tweelingen (een- en twee-eiig). Op honderden plaatsen vonden ze verschillen in het niveau van methylering, schreven ze deze week in het vakblad Nature Communications. ‘We zagen 243 verschillen tussen eeneiige en twee-eiige tweelingen’, zegt Boomsma. ‘Dat is een verbluffend aantal, dat zien we anders nooit. Onze eerste reactie was dat dit te mooi was om waar te zijn, maar bij een interne check konden we geen fouten in onze analyses ontdekken.’

Ze vroegen vervolgens collega’s in Australië, het Verenigd Koninkrijk en Finland om deze vergelijking bij hun tweelingregisters uit te voeren. Daaruit kwam bijna exact hetzelfde patroon naar voren. Boomsma: ‘Ten slotte hebben we bij een cohort tweelingen uit ons register het DNA bekeken dat niet uit hun bloed is verkregen, maar uit het wangslijm. Met hetzelfde resultaat. Dat duidt erop dat het een zeer solide bevinding is.’

Aangeboren afwijkingen

Zo robuust, vervolgt ze, dat je op grond van dit epigenetisch profiel met een hoge waarschijnlijkheid kunt voorspellen of iemand deel is geweest van een eeneiige tweeling. Dat lijkt een vreemde opmerking. Mensen weten zo toch wel of ze een tweelingbroer of -zus hebben? Maar nee: veel zwangerschappen beginnen als een tweeling, maar komen niet zo ver. Gemiddeld gaat het bij 2 procent van de geboortes om een tweeling, maar de schattingen zijn dat wellicht 12 procent van de zwangerschappen als een tweeling begint.

Dat werpt weer nieuw licht op specifieke aangeboren afwijkingen. Bij sommige erfelijke afwijkingen zijn eeneiige tweelingen sterk over­vertegenwoordigd, zegt Boomsma. Het syndroom van Beckwith-Wiedemann bijvoorbeeld, dat gepaard gaat met groeistoornissen en een grotere kans op tumoren. ‘Ook andere misvormingen zoals de afwezigheid van de buikwand komen bij eeneiige tweelingen vaker voor. Er is een ­hypothese die zegt dat het bij die ­afwijkingen altijd om een eeneiige tweeling gaat en dat het in het merendeel van de gevallen zo’n verdwenen tweeling betreft. Ons epigenetisch profiel biedt nu een handvat om dat verder te onderzoeken.’

Maar dat is voor later. Wat nu telt, zegt ze, is dat ‘we eindelijk, voor het eerst een biologisch fenomeen hebben geïdentificeerd dat samenhangt met het krijgen van een eeneiige tweeling’. Ze drukt zich voorzichtig uit.

‘De epigenetische verschillen ­zitten op plaatsen in het DNA die ­betrokken zijn bij de embryonale ontwikkeling. We weten niet of ze de oorzaak zijn van het ontstaan van de tweeling of slechts een reflectie ervan. Het mooie van ons onderzoek is wel dat wij een- en twee-eiige tweelingen hebben vergeleken. Dan heb je de perfecte controlegroep. Ze hebben dezelfde prenatale omstandigheden gehad. We kunnen dus uitsluiten dat de epigenetische verschillen het gevolg zijn van een meerlingenzwangerschap. Maar het blijft een associatie.’

Puur toeval?

Ze heeft wel een idee. ‘Als een zaadcel en eicel zijn samengesmolten en zich beginnen te vermeerderen, wordt de aanwezige epigenetica ­regelmatig gewist – en vervolgens weer opnieuw opgebouwd. Wij denken dat er op zo’n moment iets gebeurt met de aansturing, waardoor de bevruchte eicellen splitsen en twee individuen tot ontwikkeling komen.’

Zou het dan niet kunnen zijn dat in die epigenetische verschillen zelf een erfelijke component zit? Het blijft heel toevallig dat het echtpaar Federer twee keer verblijd is met een eeneiige tweeling. Vooral ook omdat Federers zus ook een (twee-eiige) tweeling heeft gekregen en hun oma ook deel van een tweeling was. Boomsma: ‘Als het geen toeval is, zou ik op dit moment niet durven zeggen wat de oorzaak is. Epigenetische verschillen kunnen door allerlei factoren ontstaan, zoals het dieet of stress. De structuur van het DNA speelt ook wel een rol, maar die is bescheiden. Wij hebben zo’n rol niet gevonden. Overigens, het feit dat overal op de wereld ongeveer evenveel eeneiige tweelingen worden geboren, maakt het ook moeilijk om een hypothese over omgevingsfactoren te formuleren.’

Ze is in de loop der jaren voorzichtig geworden met het begrip toeval. ‘Hoe dat bij de familie Federer zit, weet ik niet. Er zijn wereldwijd een paar grote stambomen ­bekend met heel veel tweelingen. Kijk, ook als een eeneiige tweeling een toevalstreffer is, kan het soms clusteren in families. Maar het blijft supermoeilijk om zekerheid te verschaffen dat het puur toeval is.’

(Trouw)