Waar blijft toch de pil die Covid-19 geneest?

Corona moet uitwoeden, heet het al snel: een virusziekte kun je niet genezen. Of wel? Achter de schermen is de zoektocht in volle gang naar een middel dat de ziekte nog een béétje in toom houdt. Misschien ligt het redmiddel zelfs al gewoon bij de apotheek. We peilen de stand van zaken, aan de hand van vier medicijnen.

1. De lieveling: remdesivir

Alsof hij zojuist water in wijn had zien veranderen, zo vol was immunoloog Anthony Fauci ervan. ‘Heel belangrijk bewijs,’ zei de Amerikaanse topwetenschapper vorige week. ‘Wat dit laat zien, is dat een medicijn dit virus kan blokkeren.’

Remdesivir, heet het medicijn in kwestie. Ontwikkeld tegen ebola, maar toen het daar niet goed tegen werkte, herontdekt als remmer van het nieuwe coronavirus uit China. Of ja, remmer. ‘Het is niet: neem maar een pilletje remdesivir, en je bent beter,’ benadrukt hoogleraar moleculaire virologie Frank van Kuppeveld (Universiteit Utrecht). ‘Dit is bepaald geen wondermiddel.’

Dat spreekt inderdaad uit de resultaten waarvan Fauci zo enthousiast werd. Remdesivir bekort de duur van de ziekte van gemiddeld van 15 naar 11 dagen, zo bleek na onderzoek onder ruim duizend patiënten in onder meer Duitsland en Denemarken. En hoewel remdesivir niet één sterfgeval scheelde, vond Fauci dat mooi genoeg om het onderzoek te staken en de Amerikaanse geneesmiddelenwaakhond FDA te vragen remdesivir versneld toe te laten als standaardmiddel tegen Covid-19.

Ooit zijn we zo ook begonnen met AZT, het eerste middel tegen hiv-infectie, bracht Fauci in herinnering. Je begint klein, met een effect zo subtiel dat je het alleen maar door hogere statistiek kunt waarnemen. Maar misschien is het een beginnetje, en kun je de deur naar behandeling zo steeds verder openwrikken.

Ander, Chinees onderzoek onder ruim tweehonderd patiënten liet intussen helemaal geen effect zien van remdesivir. ‘Dat laat maar weer eens zien dat een echt goede, specifieke virusremmer niet iets is waar je zomaar tegenaan loopt,’ denkt hoogleraar coronavirologie Eric Snijder (LUMC).

Want er was nog een reden voor Fauci’s enthousiasme: remdesivir heeft als ebolamedicijn alle moeizame en tijdrovende veiligheidsprocedures al doorlopen. Het was één van de duizenden bestaande middelen en middeltjes die men in februari razendsnel testte, om te kijken of ze wat doen tegen het nieuwe coronavirus. En verhip: bleek remdesivir in cellen en proefdieren tegen het virus te werken.

Toch kan ook een beetje werkzaamheid belangrijk zijn, zegt Snijder. ‘Het is een heel gedoe. Maar als het een deel van de patiënten van de intensive care houdt, kan het zinvol zijn.’

2. De zeepbel: chloroquine

Een virusremmer. Voor de goede orde: dat is iets anders dan een vaccin. Een vaccin leert het afweersysteem om het virus te herkennen, zodat het in actie kan komen als het ooit langskomt. Maar een virusremmer werkt directer, als het virus er al is, als een stoorzender op het virus zelf. Sommige gaan ervoor liggen als het virus de cel wil binnenkomen. Andere maken de moleculaire schaar onklaar waarmee het virus zijn onderdelen wil trimmen. Of ze saboteren de enzymen waarmee het virus kopieën van zichzelf wil maken, een truc die onder meer remdesivir gebruikt.

Maar tussen droom en daad zit nogal wat in. Neem het bestaande malariamedicijn chloroquine, vorige maand nog bejubeld door Donald Trump als ‘één van de grootste doorbraken in de geschiedenis van de geneeskunde’. Het molecuul ligt dwars als het virus cellen binnenkomt, onder meer door het te verwelkomen in een bubbel zuur. ‘Het werkte perfect in celkweek,’ zegt Van Kuppeveld.

Tot de patiëntenproeven begonnen. In Brazilië moest men onlangs een proef afbreken nadat van de eerste 81 proefpersonen er 25 overleden; in China vond een kleine verkennende studie geen enkel effect. ‘Men is er wel in geslaagd de toxiciteit te bewijzen, maar niet de antivirale activiteit,’ merkt Snijder droogjes op.

Zo zakte de afgelopen weken de ene na de andere kanshebber door het ijs. De anti-hiv-cocktail kaletra, met als werkzame stoffen lopinavir en ritonavir, leek achttien jaar geleden de longziekte SARS nog te remmen: bij Covid-19 is de werking ‘beperkt’, constateert een recent overzicht van het inmiddels beschikbare bewijs. Het antigriepmiddel tamiflu leek het coronavirus aanvankelijk te dwarsbomen. Totdat artsen beter keken: tamiflu slaat nog geen deuk in een pakje boter. Waarschijnlijk hadden de patiënten die ervan opknapten geen corona maar griep, vermoedt moleculair bioloog Xander de Haan (Universiteit Utrecht). ‘Ik snapte sowieso al niet wat het werkingsmechanisme zou zijn. Het middel is gericht tegen een enzym dat dit coronavirus niet eens heeft.’

Zo zitten er meer stoffen in de pijplijn, met bezwerende namen als umifenovir, nitazoxanide, favipiravir en ribavirine. Maar verwacht er niet te veel van, zeggen de kenners. ‘Het laaghangende fruit is nu wel zo’n beetje geplukt,’ zegt Snijder. ‘Als je ergens een kanjer van een effect zou zien, zouden we het onderhand wel weten.’

Dat wordt dus terug naar de tekentafel. Een nieuw molecuul zoeken. Precies wat wetenschappers bij onder meer het LUMC doen. Alleen duurt het al snel jaren voordat zo’n molecuul het schopt tot medicijn – als dat al lukt. ‘Ik denk niet dat het veel sneller kan,’ zegt Van Kuppeveld. ‘Alleen al de veiligheidsproeven die je nodig hebt om catastrofes te voorkomen, daar kun je niet omheen.’

Het is nogal een waslijst waaraan zo’n antiviraal middel moet voldoen. Moet aangrijpen op het virus. Mag niet te giftig zijn. Moet in redelijke hoeveelheid de cel in kunnen. Mag onderweg niet worden afgebroken door het lichaam. ‘Een remmer vinden die werkt in celkweek is één ding,’ zegt Van Kuppeveld. ‘Daarna begint het pas.’

3. De stormdemper: Kevzara

Extra onhebbelijkheid van de virusremmers, zegt Snijder: je moet ze vroeg toedienen. Liefst zelfs als ‘profylaxe’, een voorzorgsmedicijn om het virus te weren. ‘Je hebt de virusfase, waarin het virus zich vermeerdert. En je hebt de fase waarin de schade vooral wordt aangericht door de immuunrespons. Want juist bij deze coronavirussen schiet die respons nogal eens door en richt zo schade aan.’

Een chemische storm steekt dan op in de longen. Witte bloedcellen komen af op de infectiehaard, doodseskaders van ‘macrofagen’ slopen alles wat ziek of verdacht is, en er komen zoveel alarmstoffen vrij dat medici spreken van een ‘cytokinestorm’, een kettingreactie van infectie.

Daar is een andere klasse medicijnen voor nodig. Een klasse van kalmerende ontstekingsremmers, moleculen die zijn gespecialiseerd in het weer tot rust brengen van het immuunsysteem. Allemaal om te voorkomen dat de waakhonden, happend naar het virus, hun baasje doodbijten. ‘Van die stoffen worden er in ons land momenteel verschillende getest,’ vertelt Ingrid Schellens, beoordelaar van het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).

Zoals Kevzara, een middel tegen reumatoïde artritis dat een ontstekingsstof genaamd interleukine-6 wegvangt. In China testte men een soortgelijk reumamiddel – tocilizumab, merknaam Actemra – op 20 Covid-patiënten, waarna er 15 opknapten.

Maar het onderzoek had als beperking dat er geen patiënten meededen die ter controle een placebomiddel kregen. Dan weet je nog niets: wie zegt dat de patiënten niet vanzelf beter werden? ‘Iedereen heeft haast,’ zegt Van Kuppeveld. ‘Er dus zie je nogal eens dit soort onderzoeken zonder controlegroep.’

Intussen worden verspreid over de wereldbol nog diverse ontstekingsremmers getest, met exotische namen als bevacizumab, eculizumab en fingolimod. Snijder weet het zo net nog niet. ‘Coronavirussen staan erom bekend dat ze allerlei trucs hebben om het immuunsysteem om de tuin te leiden.’ Afwachten dus of de medicijnen de schade iets kunnen beperken.

4. De scherpschutters: antistoffen

Al met al geen fraaie tussenstand: bestaande virusremmers lijken tekort te schieten, nieuwe virusremmers maken duurt jaren, en een vaccin is nog niet voorhanden. Misschien moeten we in de tussentijd terugvallen op een list uit de medische oertijd, vinden sommigen: het bloed van patiënten die al genazen.

Die truc stamt in feite al van voor 1900, toen de Duitser Emil von Behring ontdekte dat in het bloed van dieren besmet met difterie en tetanus heilzame afweerstoffen ontstaan die hij ‘antitoxines’ noemde en waarmee hij zieken behandelde. Antistoffen, weten we tegenwoordig. Die ontstaan als het lichaam het virus bij zijn lurven probeert te pakken en daarvoor allerlei moleculaire handgrepen ontwerpt – in de hoop dat er eentje bij zit die past.

Dat biedt verschillende mogelijkheden. De meest ruwe aanpak, is om domweg bloedplasma van een genezen patiënt af te nemen en te injecteren bij een zieke. Bij SARS was die aanpak in elk geval ‘beloftevol’, schetst Merlijn van Hasselt van bloedbank Sanquin.

Ja, behalve dat de aanpak een voortdurende toevoer van donoren vereist, en dat er in het plasma ook allemaal antistoffen zitten die minder efficiënt werken. Verfijnder is een andere aanpak: ga in het plasma op zoek naar de beste antistoffen, in de hoop dat je ze massaal kunt produceren.

Zo oogstte het Amerikaanse bedrijf Regeneron duizenden antistoffen uit muizen geïnjecteerd met erfelijk materiaal van het coronavirus. En dan selecteren maar: de meest kansrijke kandidaten test men momenteel op meerkatten, en naar men hoopt vanaf volgende maand op de eerste menselijke proefpersonen. Farmaciereus Eli Lilly intussen denkt begin juli de eerste patiëntenproef te beginnen met enkele antistoffen die men opdiepte uit het bloed van een patiënt die in februari van Covid-19 herstelde. En in Nederland onderzoekt de Utrechtse groep van Van Kuppeveld een beloftevolle antistof die men ontdekte nadat men muizen inspoot met SARS-eiwit.

Maar ook die aanpak heeft zo zijn nadelen. Het gebeurt niet vaak dat antistoffen worden ingezet om een infectieziekte te bestrijden en dat heeft een goede reden: het is een enorm gedoe om de antistoffen op grote schaal te produceren, en dat maakt ze peperduur. ‘Dit zijn grote, complexe eiwitten die je in gekweekte zoogdiercellen moet produceren, in enorme bioreactoren, en daarna moet zuiveren uit die cellen,’ zegt Van Kuppeveld. ‘Het is allemaal veel moeilijker dan een virusremmer.’

Anderzijds: misschien zijn antistoffen in lage dosis te gebruiken als profylaxe, om bijvoorbeeld zorgpersoneel te beschermen tegen het virus, verklaarde Regeneron-hoofdwetenschapper George Yancopoulos onlangs tegen zakensite Bloomberg. Het bedrijf hoopt in de nazomer al 200 duizend doses corona-antistof per maand te kunnen produceren.

‘De ene aanpak sluit de andere niet uit’, zegt medicijnbeoordelaar Schellens. ‘Een vaccin is er nog niet. Daarom is het goed dat al deze ontwikkelingen tegelijk gaande zijn. Het is op dit moment echt niet te zeggen of de ene strategie kansrijker is dan de andere.’

(VK)